Fin de año

Estimados amigos y compañeros, por motivo de vacaciones me ausentaré hasta el nuevo año.  Les deseo que estas fiestas las pasen muy bien y un buen 2015.

Acerca de la Medicina Interna

En, Carta del Gobernador Septiembre-Octubre del 2014

"Los médicos de Medicina Interna son especialistas que aplican los conocimientos científicos y la experiencia clínica con el diagnóstico, el tratamiento y el cuidado compasivo de los adultos en todo el espectro, desde la prevención de la salud hasta el tratamiento de las enfermedades complejas".

Dr. Arón Benzadón-Cohen FACP, FAAN
Gobernador Capítulo de Centroamérica, ACP

Comentario: dentro de las definiciones del trabajo que hecemos los internistas, se empieza a ver de una manera cada vez más frecuente, lo que cae dentro del campo de los Cuidados Paliativos, lo que me parece un adelanto muy grande ya que con mi experiencia y estudios, he pensado que el mejor paliativista es un Internista...

Dieta del Mediterráneo y Fragilidad

Mediterranean diet and frailty risk

Does sticking to a Mediterranean diet mean lower risk of frailty in older adults? Over 1,800 60-plus-year-olds in Spain were studied. Those with the highest percentage of adherence to a Mediterranean diet showed a lower risk of frailty than those in the lowest percentage of adherence. Consumption of fish and fruit also reduced risk of frailty, but the global dietary pattern of the Mediterranean diet was a stronger predictor than that of a single food. (Free abstract only.)  Journal of the American Medical Directors Association (12/2014).

Cometario: esto no es más que otra evidencia de lo importante de la Dieta del Mediterráneo y para complementar esta publicación les recomiendo leer un artículo publicado en este mismo blog  el 2 de Noviembre del 2009 llamado LA DIETA DEL MEDITERRÁNEO Y LA PIRÁMIDE NUTRICIONAL LATINOAMERICANA.

Refranes

Del viejo, el consejo

Refrán español poco usado que dá idea de la vejez, como sinónimo de la experiencia.

Algunos puntos importantes de la polifarmacia en Adultos Mayores

Polifarmacia en Adultos Mayores

Como concecuencia de una conferencia que acabo de dar el el reciente Congreso Nacional de Medicina de Guatemala acerca de la Polifarmacia en Adultos Mayores, quiero compartir con ustedes unos puntos importantes de la misma:

-        Las consecuencias del envejecimiento son:

o   Mayor incidencia de enfermedad, con frecuente coincidencia de varias patologías en un mismo individuo (concepto de comorbilidad)

o   Mayor tendencia a la cronicidad de las enfermedades

o   Mayor prevalencia de situaciones de incapacidad

o   Mayor utilización de la Atención Primaria de Salud

o   Mayor consumo de fármacos

o   Mayor ocupación de camas hospitalarias

o   Mayor necesidad de cuidados continuados

o   Mayor utilización de recursos sociales

o    

-        Características especiales del paciente anciano:

o   Pluripatología (coexistencia de enfermedades crónicas o incapacitantes)

o   Presentación atípica de la enfermedad; diagnóstico difícil.

o   Polifarmacia (elevado consumo de medicamentos)

o   Deterioro funcional y cognitivo

o   Modificaciones fisiológicas con cambios en la fármacocinética y farmacodinamia de los fármacos.

o   Mayor susceptibilidad a RAM (reacciones adversas medicamentosas)

o   Problemas sociales

o    

-        Las enfermedades más prevalentes son:

o   la patología osteoarticular (47%)

o   la hipertensión arterial (33%)

o   las enfermedades cardíacas (32%)

o   la demencia (20%)

o   la patología respiratoria (21%)

o   la diabetes (16%)

o   un 26% de estas personas presentan incontinencia urinaria

o   y el 40% tiene alteraciones relacionadas con el sueño

-         

-        El paciente moderno, el paciente que ya estamos viendo lo podemos definir con un paciente frágil, mayor de 75 años, con polifarmacia, incontinencia, caídas, problemas nutricionales, osteoporosis, anemia y sarcopenia, lo que lo conduce a tener  pérdidas funcionales, en el aspecto cognitivo, en su función física, en su estado de ánimo y en su situación socioeconómica. Standardized assessment instruments as the technology of health services for the elderly. Roberto Bernabei Dipartimento di Scienze Gerontologiche, Geriatriche e  FisiatricheUniversitàCattolica del Sacro Cuore

 

-        Una definición aceptable de Polifarmacia sería el uso concurrente de varios medicamentos. Uso de un número excesivo de fármacos incluyendo suplementos dietéticos, medicinas complementarias y alternativas. Uso concomitante de fármacos inapropiados. La mayoría de los estudios definen este número excesivo como 5 o más principios activos.   Hovstadius et al. Clin Geriatr Med 28 (2012) 159–172

 

-        En USA los > 65 años representan el 13% de la población y consumen el 32% de medicamentos. Cerca del 30% utiliza 10 medicamentos en forma simultánea. Entre el 14%-37% de AM de la comunidad tiene prescripción inapropiada y un 40% de los residentes.  Rollason et al, Drugs Aging 2003;20

 

-        Factores de riesgo para Polifarmacia

o   Edad muy avanzada

o   Género femenino

o   Bajo nivel educacional

o   Múltiples comorbilidades

o   Hospitalización reciente

o   Depresión

o   Consulta a múltiples prescriptores incomunicados

o   Pérdida de funcionalidad en AIVD

§  Prieto A, Wilke A, Soldado C, Moliner C, y Gené J. Uso racional de fármacos en el anciano. Aten Primaria 1997; 19: 96-10

§  López-Torres J, Cerdá R, Fernández C, Requena M, Fernández Cy Otero A. Factores asociados al consumo de medicación crónica en personas ancianas. [Med Clin (Barc)] 1997; 108: 572-576

§  Fitzgerald LS, Hanlon JT, Shelton PS, Landsman PB, Schmader KE, Pulliman CC et al. Reliability of a modified medication appropriateness index in ambulatory older persons . Ann Pharmacother 1997; 31: 543-548

§  Gnjidic et al. Clin Geriatr Med 28 (2012) 237–253

 

-        Otros factores de riesgo

o   Falta de evaluación geriátrica

o   Prescripción ilógica o ineficaz

o   Falla en establecer la duración de la terapéutica

o   Falla en discontinuar medicamentos innecesarias o inefectivas

o   Inadecuada educación del paciente y sus cuidadores

o   Automedicación (productos de venta libre, hierbas, etc)

o   Mala autopercepción de salud

 

-        Siempre es muy importante tomar en cuenta la automedicación y en llamado “efecto en cascada”

 

-        Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM)

o   Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM)

o   Interacciones

o   Prescripciones Potencialmente Inapropiadas (PPI)

o   Infrautilización ( disminución de la adherencia)

§  Hovstadius et al. Clin Geriatr Med 28 (2012) 159–172

-        Las concecuencias de la polifarmacia son

o   Predictor de mortalidad

o   Aumenta las consultas a Servicios de Urgencia

o   Aumenta las hospitalizaciones y los reingresos hospitalarios

o   Mas PRM

o   Peor estado nutricional según MNA

o   Más caídas, fracturas de caderas, neumonías aspirativas y mayor incidencia de delirium.

§  Flaherty et al. Journal of Gerontology: Series A, Biological Sciences and Medical Sciences, 2000: 55(10)

 

-        El uso de fármacos exige:

o   Conocimiento racional de cada fármaco

o   Evaluación riesgo/beneficio de cada principio activo

o   Evaluación geriátrica-gerontológica

o   Un plan terapéutico integrado

o   Educación al paciente, familiares y/o cuidadores

o   Considerar siempre la posibilidad de iatrogenia: tanto al agregar como al suspender un fármaco

o   Las indicaciones deben ser continuamente evaluadas y ajustadas

 

-        Factores a considerar en la prescripción de drogas

o   Cambios farmacológicos con el envejecimiento

o   Estado nutricional

o   Estado mental

o   Estado económico

o   Forma de presentación del medicamento

o   Calidad de vida

o   Polimedicación

 

-        Para la correcta prescripción de fármacos en AM debemos:

o   Conocer los cambios fisiológicos del envejecimiento

o   Conocer la fisiopatología de la enfermedad a tratar

o   Conocer la farmacología de la droga a prescribir

o   Para evitar el problema de la polifarmacia debemos de conocer los instrumentos y métodos de evaluación de los tres más importantes aspectos de la misma que son

-        Para  evitar el problema de la polifarmacia debemos de conocer los instrumentos y métodos de evaluación de los tres más importantes aspectos de la misma que son Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM), Interacciones, Prescripciones Potencialmente Inapropiadas (PPI) e Infrautilización ( disminución de la adherencia) y para ello contamos con los siguientes instrumentos:

o   Las RAM e interacciones las podemos consular, por ejemplo en la aplicación médica epocrates, para Android y  que se encuentra disponible en línea para iphone, ipad e ipad touch

o   Para las PPI tenemos los siguientes instrumentos

§  STOPP/START (Screening Tool of Older Person′s  potentiallity inappropriate Prescription)/ Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment)

§  Criterios de Beers

§  PAI (Precribing appropriateness Index)

§  IPET (Improved Prescribing in the Elderly Tools)

§  Criterios de Zhan

§  Consenso de panel expertos Francés

§  NORGEP (Norwegain General Practice)

§  MAI (Medication Appropriateness Index)

§  AOU (Assesment of Underutilization of medication tool)

o   Las Estrategias para mejorar la prescripción en ancianos son

§  Realizar una prescripción razonada (diagnóstico preciso y objetivo terapéutico claro).

§  Considerar tratamientos no farmacológicos.

§  Revisión periódica de la medicación (incluye plantas medicinales, medicamentos sin receta y suplementos dietéticos).

§  Interrumpir terapia innecesaria.

§  Considerar como posible RAM cualquier nuevo síntoma (caídas, confusión, incontinencia urinaria, cambios de comportamiento, depresión…).

§  Sustituir por alternativas más seguras.

§  Usar dosis recomendadas en ancianos (fórmulas de cálculo del aclaramiento renal).

§  Monitorizar fármacos problemáticos (p. ej. iones en tratamiento con diuréticos, IECA/ARA II).

§  Promover la adherencia al tratamiento.

§  Milton JC, Hill-Smith I, Jackson SH. Prescribing for older people. BMJ. 2008;336:606-9.

·       Rochon PA. Drug Prescribing for older adults. Uptodate. Disponible en: http://www.uptodateonline.com/utd/content/topic.do?topicKey=geri_m ed/6960&view=print

§  Además de utilizar el cuestionario de Hamdy y el método más citado que es el de la «bolsa marrón» (brown bag), por el que se pide al paciente que traiga a la consulta toda su medicación, de manera que el profesional sanitario pueda comprobar todo lo que está tomando, incluyendo plantas medicinales y medicación sin receta.

·       Pham CB, Dickman RL. Minimizing Adverse Drug Events in Older Patients. Am Fam Physician. 2007;76:1837-44

§  Reducir dosis. Aclaramiento de creatinina

§  La Guía SIGN recientemente publicada sobre enfermedad renal crónica recomienda utilizar la ecuación de Cockcroft-Gault, La razón es que virtualmente todas las recomendaciones de ajustes posológicos en pacientes con función renal reducida, se basan en el aclaramiento de creatinina estimado por esta ecuación y no hay evidencia de que esta estimación se pueda usar de manera intercambiable con las fórmulas MDRD

·       Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Guideline 103: Diagnosis and management of chronic kidney disease. Edinburgh: RoyalCollege of Physicians, 2008. Disponible en:www.sign.ac.uk/pdf/sign103.pd

 

Acerca de la vacunación antigripal en adultos mayores

A propósito de la baja cobertura en vacunación por la gripe en Médicos

Uno de los grandes vacío de la medicina preventiva en nuestros países lo constituye la baja cobertura de vacunación en los Adultos Mayores en nuestro país, de la cual ni siquiera conocemos datos, pero que sería ideal que se acercara a la cobertura pediátrica y por ello haremos algunas consideraciones acerca de la misma.

Las bajas coberturas vacunales frente a la gripe entre el personal sanitario es un fenómeno común en todo el mundo

-        Lam PP, Chambers LW, MacDougall DM, McCarthy AE. Seasonal influenza vaccination campaigns for health care personnel: systematic review. CMAJ 2010; 182:E542-8.

Por ello, conscientes de la repercusión que tiene la vacunación del personal sanitario sobre la salud de la población general en EE.UU. se han marcado -por ejemplo- como ambicioso objetivo para el año 2020 una cobertura en sanitarios del 90% dentro del programa Healthy People.

-        DHHS U. U.S. Department of Health and Human Services. Healthy People 2020. Flu Vaccination of Health Care Personnel.; 2012 [Último acceso 6 de julio de 2012]; Disponible en: http://www.healthypeople.gov/2020/topicsobjectives2020/objectiveslist.aspx?topicId=23.

Bibliografía:
J. J. Picazo, et al. Consenso sobre la vacunación frente a la gripe en el personal sanitario. Rev Esp Quimioter 2012;25(3): 226-239.


Por ello deberíamos seguir el precepto bíblico:

Medice, cura te ipsum. ‘Sanitario’, cúrate a ti mismo

(San Lucas 4, 23)

Cūrā tē ipsum o medice, cūrā tē ipsum es una sentencia latina que literalmente significa 'Médico, cúrate a ti mismo.'

Es usado para incitar a los servidores de la salud humana a cuidar y curarse a sí mismos antes de servir a sus propios pacientes. Contrario a la creencia popular, no es usada para escarnecer al personal médico, sino para que las personas introspectivamente se vean a sí mismas tal como son, con virtudes y defectos.

La fama del Cūrā tē ipsum provino desde la traducción en la Vulgata latina (Jerome´s Latin Vulgate -405 A.D.-), por Jerónimo  de Estridón, del proverbio de Jesucristo, el cual se encuentra en el Evangelio de San Lucas Capítulo 4 Versículo 23;^[] cabe destacar que el mismo Lucas fue un médico.

Tomado de es.wikipedia.org/wiki/Medice_cura_te_ipsum

El diagnóstico de prediabetes, diabetes y su relación con el riesgo cardiovascular

La importancia de conocer al paciente prediabético, diabético y su riesgo cardiovascular y el uso de un CUESTIONARIO PARA DETERMINAR EL RIESGO DE DESARROLLAR DIABETES

No nos queda ninguna duda que estamos ante una epidemia de DM2 y por ello la Federación Internacional de la Diabetes en su última publicación donde detalla Regiones de la IDF  y proyecciones globales del número de personas con diabetes (20-79  años), 2013 and 2035, para la región de Centro y Sudamérica,  ha dado cifras de 24.1  millones de diabéticos en el 2013 y de 38.5 millones para el 2035, lo que significa un incremento de 60 % (1).

A mayor edad más posibilidades de desarrollar DM2 y para el 2030 el grupo de 45 años o más será el que mayor incremento tenga de esta enfermedad (2).

Existe una relación temporal entre la resistencia a la insulina, la secreción de la insulina y el desarrollo de la diabetes. En las etapas iníciales de la patogénesis, al aumentar la resistencia a la insulina, existe un aumento compensatorio de la secreción de la insulina y la persona permanece normoglucémica.  A largo plazo, si las células- ϐ comienzan a fallar, decae la secreción de insulina y se desarrollan trastornos de la tolerancia a la glucosa (impaired glucose tolerance o IGT) y glucemia basal alterada (impaired fasting glucose o IFG) y la hiperglucemia alcanza los niveles que se definen como diabetes de tipo 2.   Sin embargo, la diabetes no siempre se diagnostica sino hasta varios años después.   El desarrollo de la diabetes se relaciona con el desarrollo de complicaciones graves que inician antes de diagnosticar la diabetes de tipo 2.  El riesgo de complicaciones aumenta al avanzar la enfermedad.(3.4) Potencialmente hay dos métodos para retrasar el avance de la enfermedad y sus complicaciones relacionadas: primero, intervenciones de prevención en la etapa de IGT/IFG, y segundo, intervenciones de tratamiento para retrasar el avance de la enfermedad posterior al diagnóstico(5).

Este estado intermedio de prediabetes no es benigno. La progresión a la diabetes para los pacientes con intolerancia a la glucemia es 6-10% por año, y para las personas con AGA e IGP, la incidencia cumulativa de diabetes en 6 años puede superar el 60%. Aproximadamente la mitad de los pacientes con intolerancia a la glucosa cumplen los criterios NCEP (National Cholesterol Education Program) para el diagnóstico de síndrome metabólico.

Estudios epidemiológicos han demostrado que la PCR y otros marcadores de inflamación se asocian independientemente con la resistencia a la insulina y con marcadores de disfunción endotelial, etapa inicial del proceso aterogénico (6,7)

La prevalencia de   la prediabetes   duplica la presentación de   la diabetes. Para el 2025 se esperan unos 418  millones de  prediabéticos, estimándose  que en Latinoamérica haya un poco más  de  50 millones.

Con respecto a la Mortalidad, en 2011, 227.000 muertes (12,3%) del total de fallecimientos de la región fueron atribuibles a la diabetes entre los adultos y más de la mitad (58%) de estas muertes fueron de personas de más de 60 años de edad y hubo más mujeres (124.000) que hombres (103.000).   Además La región emplea alrededor del 13% de su gasto sanitario total en diabetes en adultos (20-79 años) (1).

Por otro lado, En la actualidad es necesario concebir a la diabetes como una enfermedad donde la mayoría de los órganos blanco pertenecen al aparato cardiovascular (CV). El tratamiento de los diversos factores metabólicos asociados a esta patología puede tener efectos beneficiosos en términos de reducción de la morbimortalidad cardiovascular (8).

El estudio Framingham estableció claramente que el riesgo de enfermedad CV de los 239 individuos diabéticos incluidos al comienzo del estudio y seguidos por más de 20 años se duplicó para los hombres y se triplicó para las mujeres después de ajustar para otros factores de riesgo (dislipidemia, hipertensión y tabaquismo)(9).

Otros estudios han confirmado que en diabéticos adultos el riesgo de EC está incrementado en 1,5 a 4 veces con respecto a no diabéticos de la misma edad, siendo las mujeres la población de mayor riesgo (10,11).

El HDS (Estudio de Hipertensión en Diabéticos) demostró que cuando el diabético además es hipertenso su riesgo se cuadruplica, introduciendo el concepto que ante la suma de factores el riesgo se multiplica (12).

Datos de 12 años de seguimiento del estudio MRFIT confirman que la hipertensión, el colesterol elevado y el tabaquismo son fuertes predictores de incremento de eventos CV en pacientes diabéticos (13).

Más recientemente Haffner y col en un cuidadoso trabajo epidemiológico han presentado datos que indican que los pacientes diabéticos sin infarto de miocardio previo tienen un riesgo de infarto similar a pacientes no diabéticos con infarto previo. En un seguimiento a siete años la incidencia de infarto de miocardio fatal y no fatal en pacientes diabéticos sin IAM previo fue del 20.2 % mientras que para no diabéticos con IAM previo fue del 18.8 % (14).

El estudio FINMONICA demostró que la mortalidad al año de seguimiento de un primer IAM (desde el comienzo de los síntomas, incluyendo por lo tanto la mortalidad pre-hospitalaria) fue para los diabéticos del 45 % en los hombres y del 39 % en las mujeres, mientras que en los no diabéticos fue del 38 % en los hombres y del 25 % en las mujeres. Es de interés señalar que en el 50 % de los hombres y el 25% de las mujeres diabéticos, el fallecimiento ocurrió antes que los pacientes llegaran al hospital (15).

En un seguimiento de 7,9 años de 2693 diabéticos tipo 2 el Estudio Prospectivo de la Diabetes en el Reino Unido (UKPDS) identificó a la elevación de la concentración de colesterol-LDL, las concentraciones bajas de colesterol-HDL, la presión arterial elevada, la hiperglucemia y el tabaquismo como factores de riesgo potencialmente modificables para EC (infarto de miocardio fatal o no fatal y angina de pecho) (16).

Además sabemos incontrovertiblemente que el fumar cigarrillos es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de DM (17,18). En un grupo de 616 hombres, no diabéticos, el fumar cigarrillos estuvo asociado a niveles elevados de insulina en ayunas, independientemente de otros factores (19). Fumar cigarrillos se asocia a una producción deficiente del activador de plasminógeno tisular (tPA), señal de deficiente trombolisis y disfunción endotelial, contribuyendo así a la áterotrombosis (20,21)

Para poder conocer quién está en alto riesgo de diabetes es muy importante conocer a las personas en riesgo de diabetes y por ello es muy importante pasar el test de riesgo de diabetes de la Finnish Diabetes Association (Type 2 diabetes risk assessment form).

Luego, es muy importante iniciar la fase de tratamiento de la DM2 en el estado de Prediabetes con cambios en el estilo de vida, que comprende modificaciones dietéticas, ejercicio y dejar el tabaquismo, como la han demostrado varios estudios.

Con cambios en el estilo de vida, incluyendo pérdida de peso e incremento de la actividad física, se ha encontrado que se reduce la incidencia de DM2 en 58 % en personas obesas y de alto riesgo (22,23).

Estudio de 1986, 110,660 varones y mujeres provenientes de 33 consultorios médicos de la ciudad de Da Qing en China se sometieron al tamizaje para IG y diabetes.   De estos individuos 557 se clasificaron como aquejado de IG (por OMS).  Se dividieron en un grupo control,   dieta sola, ejercicio solo y dieta más ejercicio.  Se evaluaron a intervalos de 2 años por 6 años y Las reducciones del riesgo de diabetes fueron de 31% con dieta, 46 % con ejercicio y 42 % con dieta más ejercicio (24).

Al estar en paciente con diabetes se recomienda seguir una algoritmo que va más allá del control de la glicemia que es el A (A1c –hemoglobina glucosilada-), B (Blood pressure) y C (Cholesterol) (25), que traducido al español lo podemos poner como las 3 Hs, hiperglicemia, hipertensión e hipercolesterolemia.

Bibliografía

1. IDF Diabetes Atlas I Sixth edition

2. Vacante M, et al. Arch Gerontol Geriatric. 2011; 53 (1): 113-119.

3. DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004; 88:787–835

4. Hu FB, et al. Diabetes Care 2002; 25:1129–34

5. Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 32:405–412.

6. Festa A, D’Agostino R Jr, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP,Haffner SM. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000; 102: 42-47

7. Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, Coppack SW. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 972-978

8. Revista Argentina de Cardiología, Vol. 69, Suplemento 1 2001.

9. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study. Circulation 1979;59:8-13.

10. Herman JB, Medalie JH, Goldbourt U. Differences in cardiovascular morbidity and mortality between previously known and newly diagnosed adult diabetics. Diabetologia 1977;13:229-234

11. Kleinman JC, Donahue RP, Harris MI. Mortality among diabetics in a national health sample. Am J Epidemiol 1988;28:389

12. The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in diabetes Study (HDS) : II. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 1993;11:319-325.

13. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D, for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Diabetes, other risk factors and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;!6:434-444

14. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K and Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.

15. Miettinen H, Lehto S, Salomaa et al. Impact of diabetes on mortality after first myocardial infarction. Diabetes Care 1998;21:69-75

16. Turner RC, Milns H, Neil HAW et al. for the United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Risk factors for coronary heart disease in non-insulin dependent diabetes mellitus : United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS :23). Br Med J 1998;316:823-828

17. Nakanishi N, et al. Ann Intern Med 2000;133:183-191.-

18. Manson JE, et al. Am J Med 2000;109:538-542

19. Rönnemaa T, et al. Diabetes Care 1996;19:1229-1232

20. Newby DE, et al. Circulation 1999;99:1411-1415.- 

21. Newby DE, et al. Circulation 2001;103:1936-1941

22. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al (Finnish Diabetes Prevention Study Group). Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344: 1343-1350.

23. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al (Diabetes Prevention Program Research Group). Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346:393-403.

24. Pan XR, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM  In people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537-544

25. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355