¿Puede el fitness
cardiorrespiratorio conferir alguna protección frente a la respuesta
proinflamatoria después de la infección por SARS-CoV-2?
Varios factores parecen estar asociados con
un mayor riesgo de hospitalización y mortalidad en pacientes con COVID-19
incluyendo edad avanzada (>60 años), obesidad, diabetes, hipertensión,
enfermedad cardiovascular, antecedentes de tabaquismo y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), siendo un elemento común de estas condiciones un
estado de inflamación crónica de bajo grado.
El ejercicio provoca efectos potentes y de
gran alcance en el sistema inmunitario, destacando sus efectos
antiinflamatorios. De hecho, el entrenamiento físico ofrece cierta protección
contra el desarrollo de varias enfermedades metabólicas crónicas, incluida la
resistencia a la insulina que típicamente acompaña a la obesidad y la diabetes.
Los sujetos con altos niveles de fitness cardiorrespiratorio (capacidad
aeróbica) pueden generar una defensa inmune más fuerte contra el SARS-CoV-2 y
reducir la susceptibilidad al riesgo de infección en la etapa temprana de la
enfermedad.
Recientemente se ha publicado un artículo (
Zbinden-Foncea
H,
Francaux
M,
Deldicque
L,
Hawley
JA, 2020; Obesity (Silver Spring) 23-abr; doi: 10.1002/oby.22849),
en el que los autores consideran si altos niveles de fitness cardiorrespiratorio
inducidos por el entrenamiento pueden conferir algo de protección inmune innata
contra Covid-19 al atenuar el “síndrome de tormenta de citoquinas” a menudo
experimentado por individuos “de riesgo”.
A continuación ofrecemos la traducción completa
del artículo.
La progresión de COVID-19
La progresión de COVID-19 depende en gran
medida del estado de salud inicial de un individuo y de la respuesta inmune
provocada por la infección. Factores multifactoriales, epigenéticos y
ambientales / conductuales impactan o contribuyen a la respuesta de la
inmunidad en las primeras etapas de la infección. En esta fase de incubación,
el paciente no presenta síntomas severos. Para eliminar el virus, se requiere
una respuesta inmune específica para detener la progresión de la enfermedad y
estrategias de intervención para estimular las respuestas inmunes o atenuar las
respuestas proinflamatorias. En este momento el virus puede ser asintomático,
sin causar enfermedad notable en algunas personas, aunque siguen siendo
contagiosas y pueden propagar la infección.
Si la respuesta inmune protectora está
deteriorada o es inadecuada, el virus proliferará y destruirá las células
afectadas, especialmente en tejidos / órganos que tienen una alta expresión de
enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2). Como proteína transmembrana,
ACE2 sirve como el principal punto de entrada a las células para muchos
coronavirus, incluido el SARS-CoV-2. Como la ACE2 está unido a la superficie
externa de células, especialmente en las células alveolares epiteliales, la
disminución de los niveles de ACE2 en las células podría ayudar a combatir la
infección. Durante esta segunda fase, las células dañadas inducen inflamación
innata en los pulmones, principalmente mediado por macrófagos y granulocitos
proinflamatorios, que conducen a los síntomas clásicos de fiebre, tos, fibrosis
y aumento dramático en los niveles de citocinas proinflamatorias. La
inflamación pulmonar es la principal causa de trastornos respiratorios
potencialmente mortales en este momento.
Las citocinas proinflamatorias también están
elevadas en muchas enfermedades metabólicas crónicas como resistencia a la
insulina, obesidad y diabetes tipo 2, pero con un orden de magnitud diferente.
En efecto, la inflamación crónica es una condición patológica subyacente en la
cual las células inflamatorias como los neutrófilos y los monocitos /
macrófagos se infiltran en la grasa y otros tejidos y se acumulan en individuos
con condiciones fisiopatológicas metabólicas crónicas. En este sentido, la
evidencia reciente sugiere que las personas con obesidad y diabetes tienen un
mayor riesgo de complicaciones por el SARS-CoV-2, incluida la muerte. De hecho,
los pacientes con obesidad que están infectados con el SARS-CoV-2 tienen una
mayor prevalencia del uso invasivo de la ventilación mecánica, con severidad de
la enfermedad fuertemente asociada con un mayor índice de masa corporal (IMC).
La alta incidencia de diabetes en todo el mundo y particularmente en los
ancianos provocan por ello una gran preocupación.
La calma antes de la tormenta:
síndrome de tormenta de citoquinas, daño pulmonar y complicaciones
respiratorias fatales.
Un subgrupo de pacientes con COVID-19 de
evolución grave experimenta el “síndrome de tormenta de citoquinas”,
refiriéndose a la sobreproducción de células inmunes y citocinas activadas en
los pulmones, generalmente de 7 a 10 días después del inicio de los síntomas.
Fisiológicamente, en estado de salud, las citocinas y las quimiocinas juegan un
papel importante en la inmunidad y la inmunopatología, pero las respuestas
inmunes desreguladas y amplificadas en pacientes infectados con el SARS-CoV-2
son causantes de daño pulmonar severo, complicaciones respiratorias y aumento
de mortalidad. En estos pacientes, las interleucinas IL-6, IL-10 y el factor de
necrosis tumoral alfa (TNFα) aumentan coincidentemente con síntomas clínicos
graves que disminuyen rápidamente durante la recuperación. Pacientes que
requieren cuidados intensivos (UCI) manifiestan niveles significativamente más
altos de IL-6, IL-10 y TNFα y menos células T. La tormenta de citoquinas
probablemente amortigua la inmunidad adaptativa innata contra la infección por
SARS-CoV-2.
Los mecanismos precisos por los cuales los
niveles de citocinas proinflamatorias aumentan en pacientes con COVID-19 no se
conocen. Sin embargo, se cree que se inicia por la unión de SARSCoV-2 al
receptor ACE2, lo que lleva a un aumento en el número de inflamasomas y niveles
de factores proinflamatorios. Paradójicamente, ACE2 está involucrado en la conversión
de angiotensina II (Ang II) a angiotensina 1-7 (Ang1-7), que juega un papel
protector contra la hipertensión, enfermedades cardiovasculares y diabetes.
Además de los pulmones, ACE2 también se expresa en el intestino (células
epiteliales), lo que explica por qué se desarrolla un cierto número de
pacientes infectados con SARS-CoV-2 desórdenes gastrointestinales. Esto
probablemente conduce a una permeabilización de la pared intestinal, que
favorece el desarrollo de endotoxemia al aumentar, entre otros, los niveles
lipopolisacárido (LPS) en circulación.
Al igual que muchos otros virus, es probable
que SARS-CoV-2 sea reconocido por los receptores Toll 2, 3 y 4 (TLR 2, 3 y 4),
una familia de proteínas transmembrana con funciones directas en el sistema
inmune innato, y que se encuentra en muchos tejidos, incluyendo el músculo
esquelético, el hígado y los pulmones.
¿El fitness cardiorrespiratorio
aumenta la inmunidad y atenúa el estado proinflamatorio inducido por COVID-19?
El entrenamiento físico provoca efectos
potentes y de gran alcance en el sistema inmunitario: un alto nivel de fitness
cardiorrespiratorio o capacidad aeróbica, así como el entrenamiento aeróbico de
moderada intensidad mejoran la respuesta inmune a las vacunas, reduce la
inflamación crónica de bajo grado y mejora varios marcadores de inmunidad en
diferentes enfermedades, incluidos cáncer, VIH, enfermedad cardiovascular,
diabetes, deterioro cognitivo y obesidad. Además, el entrenamiento físico puede
reducir el riesgo, la duración y gravedad de las infecciones virales. El perfil
de citoquinas inducido por el ejercicio es clásico antiinflamatorio, y
comprende marcados aumentos en los niveles de varias citocinas
antiinflamatorias potentes como la IL-10, antagonista del receptor de IL-1
(IL-1ra) e IL-6. La IL-6 “mioquina” parece ser la principal contribuyente a los
efectos antiinflamatorios del ejercicio, con la contracción de los músculos
esqueléticos humanos produciendo y liberando cantidades significativas de IL-6
en circulación para movilizar sustratos de energía en una manera similar a las
hormonas del estrés.
Otro mecanismo por el cual el ejercicio
induce una respuesta antiinflamatoria es una regulación negativa de la
expresión / activación de TLR proinflamatorios. Tanto una sesión de ejercicio aeróbico,
como un entrenamiento de fuerza disminuyen la expresión de TLR4 en la
superficie de monocitos. Como los monocitos circulantes son los precursores de
los macrófagos tisulares, las disminuciones inducidas por el ejercicio en la
expresión de TLR4 de monocitos pueden ser un mecanismo importante por el cual
los efectos antiinflamatorios del ejercicio están mediados específicamente en
pacientes con inflamación crónica como pacientes obesos y / o diabéticos.
Además de atenuar la producción de citocinas proinflamatorias inducidas por la
señalización TLR, el ejercicio estimula la liberación de citoquinas
antiinflamatorias. Por ejemplo, la familia de citoquinas IL-1 IL-37, es un
supresor natural de inflamación innata e inmunidad adquirida.
Los períodos regulares de ejercicio de
intensidad moderada a vigorosa tienen efectos directos y positivos en la
función pulmonar y ayudan a reducir el riesgo de infecciones / enfermedades
respiratorias. En un experimento con ratones con asma, el ejercicio aeróbico
aumentó la producción de la IL-10 antiinflamatoria en respuesta a la
inflamación pulmonar. Un protocolo de entrenamiento de natación de tres semanas
en ratones tuvo efectos de protección contra la inflamación sistémica inducida
por LPS (medida por la circulación reducida concentraciones de TNF-α, IL-6 e
IL-1β) e inflamación pulmonar. Se observaron resultados similares después de un
programa de carrera de 4 semanas en tapiz rodante. La exposición de células
alveolares epiteliales de rata a ciclos cíclicos de estiramiento mecánico
aumentó la fosforilación de acetil-CoA carboxilasa (ACC) (un marcador sustituto
para la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), en un 50%, lo
que sugiere que el ejercicio aeróbico tiene efectos beneficiosos sobre las
células epiteliales de las vías respiratorias. AMPK inhibe el NF-kB reduciendo
así la inflamación proinflamatoria en las células epiteliales de las vías
respiratorias. Mientras que la activación de AMPK aumenta la fosforilación ACE2
y eleva Ang 1-7 en células de endotelio pulmonar, el ejercicio de intensidad
moderada favorece la conversión de Ang II a Ang 1-7 a través de ACE2. Entonces,
los ratones tratados con un activador de ACE2 y sometidos a un entrenamiento de
resistencia aeróbica de cuatro semanas fueron menos susceptibles a la fibrosis
pulmonar fibrosis inducida por bleomicina. Por lo tanto, el ejercicio puede
contrarrestar, al menos parcialmente, lo efectos nocivos de la unión del
SARS-CoV-2 al receptor ACE2, reduciendo la respuesta inflamatoria en el pulmón.
