Algo más sobre el tratamiento de la DM-2

Algo más sobre como tratar la Diabetes Mellitus
Reducir la glucemia progresivamente y con seguridad disminuye las complicaciones graves de la diabetes
Ray Kausik R, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled. The Lancet, Volume 373, Issue 9677, Pages 1765 - 1772, 23 May 2009.
Los beneficios del control glucémico intensivo sobre las complicaciones microvasculares han sido claramente establecidos, un metaanálisis demuestra que también un control glucémico intensivo permite proteger a los pacientes frente a complicaciones macrovasculares, dependiendo de cómo se consigue El metanálisis, publicado en este número de Lancet, ha tenido por objeto determinar si el control glucémico intensivo consigue un beneficio significativo en las complicaciones cardiovasculares y muertes asociadas a la enfermedad, cuando se compara con un control glucémico convencional. En este metaanálisis se han incluido cinco grandes estudios randomizados (UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT, y PROactive), con un total de 33.040 participantes. Los criterios de evaluación cardiovasculares valorados incluyeron infarto de miocardio no fatal, enfermedad coronaria (infarto de Miocardio fatal y no fatal), ictus y mortalidad asociada a la diabetes tipo 2.Tras 5 años de tratamiento, el nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) media en los pacientes que siguieron el régimen intensivo de la glucemia fue un 0.9 por ciento más baja que los que recibieron el tratamiento estándar. Esta reducción se materializó en una disminución del 17 por ciento de los infartos de miocardio no fatales y una reducción del 15 por ciento de enfermedad coronaria. El tratamiento intensivo no tuvo ningún efecto sobre el ictus y tampoco sobre la mortalidad por otras causas.Según el análisis de los resultados de los distintos ensayos clínicos, los pacientes del estudio, ACCORD y VADT presentaron una tasa de mortalidad más alta. Por tanto, la reducción de las complicaciones macrovasculares podrían explicarse por los resultados del estudio ADVANCE, donde el objetivo de HbA1c se consiguió más progresivamente y con menos utilización de Insulina.Tradicionalmente, un control intensivo de la glucemia suponía un riesgo 2 veces mayor de episodios de hipoglucemias severas y una diferencia en ganancia de peso de 2.5 kg de media, en comparación con el tratamiento estándar. Sin embargo, en el estudio ADVANCE no hubo ningún efecto sobre el peso. Por otro lado, la utilización de Glitazonas se asocia con un riesgo aumentado de insuficiencia cardiaca.La conclusión de este metaanálisis, dirigido por un equipo independiente de Reino Unido, es que el control intensivo de la glucemia reduce significativamente los eventos coronarios sin incrementar el riesgo de muerte, en comparación con el control estandar: “una práctica clínica de sentido común sería reducir la HbA1c etapa por etapa para evitar las hipoglucemias”. Reducir la glucemia progresivamente y con seguridad, como se hizo en el estudio ADVANCE, es beneficioso para reducir las complicaciones severas de la diabetes, incluso los eventos macrovasculares.
Análisis de los estudios mencionados
En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), en el cual se usaron sulfonilureas, insulina y metformina, esta última fue el único fármaco que se asoció con una reducción de los cuadros macrovasculares. El tratamiento con Metformina en los pacientes con sobrepeso disminuyó el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular comparado con el tratamiento convencional, y disminuyó la mortalidad por todas las causas y el punto final de la diabetes total y el accidente cerebrovascular comparado con la insulina o las sulfonilureas. Con el seguimiento a largo plazo, la reducción del riesgo de infarto de miocardio asociado al tratamiento con metformina fue pronunciada (riesgo relativo, 0,67). De los tres tratamientos mencionados, solo la metformina disminuyó los niveles de insulina, mientras que los otros aumentaron la insulinemia.
Para confirmar el beneficio del tratamiento antidiabético intensivo sobre el riesgo de ECV, durante la última década, se llevaron a cabo varios estudios de gran envergadura con seguimiento alejado. En 2008, 2 de estos estudios, Action in Diabetes y Vascular Disease–Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), junto con el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), no mostraron una reducción significativa de riesgo de ECV luego de aplicar un control intensivo de la glucemia. Un tercer estudio, el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), debió ser interrumpido precozmente debido a los hallazgos de un aumento de la mortalidad en el grupo de participantes sometidos a un control intensivo de la glucemia (A1c < 6%).Estos resultados determinaron que la ADA junto con la American Heart Association (AHA) y el American College of Cardiology (ACC), revisaran las recomendaciones sobre los puntos de corte de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2.
En el ACCORD, uno de los estudios con mayor población incorporada (n = 10.251), los participantes tenían antecedentes o riesgo de ECV, la diabetes tenía una evolución promedio de 10 años y la edad promedio de los participantes era de 62 años. A partir de una A1c media de 8,1%, la rama que recibió tratamiento intensivo alcanzó una A1c media de 6,4% a los 12 meses de iniciado el estudio, mientras que en el grupo de tratamiento estándar la media de A1c fue de 7,5%. En ambos grupos, los factores de riesgo (dislipidemia, hipertensión, etc,) fueron tratados con la misma intensidad.
Como era previsible, el grupo sometido a tratamiento intensivo recibió mayores dosis de insulina y de agentes hipoglucemiantes comparado con el grupo de tratamiento estándar. Este estudio se interrumpió antes de lo previsto debido al hallazgo de una mayor tasa de mortalidad global en la rama de tratamiento intensivo comparado con la rama de tratamiento estándar (1,41% versus 1,14% por año; 257 versus 203 muertes) en un período de 3,5 años de seguimiento. Las muertes de causa cardiovasculares fueron similares en ambos brazos.
En ambos brazos de estudio los participantes con hipoglucemia severa tenían mayor mortalidad que los participantes con glucemia moderada.
Observando los subgrupos de estos brazos terapéuticos se encontró que los participantes sin antecedentes de ECV y con una A1c basal < 8% tuvieron una reducción significativa de ECV.
El estudio ADVANCE (n = 11.140) con poblaciones de Europa, Australia/Nueva Zelanda Canadá y Asia dividió a los participantes en una estrategia de control intensivo de la glucemia a base de la sulfonilurea, gliclazida y medicación adicional hasta alcanzar una A1c ≤ 6,5% o tratamiento estándar. Los participantes del estudio ADVANCE tenían que tener ≥ 55 años de edad y ECV o al menos 1 factor de riesgo de ECV. A diferencia del ACCORD los participantes del ADVANCE tenían diabetes de un promedio de duración 2 años menor y un promedio más bajo de A1c (media, 7,2%) y la mayoría no había recibido insulina en el momento del ingreso. Los valores medios de A1c alcanzados para el brazo de tratamiento intensivo y para el de tratamiento estándar fueron 6,3% y 7,0%, respectivamente y la máxima separación entre ambas ramas tomó varios años para producirse.
El tratamiento intensivo de control de la glucemia redujo significativamente los criterios de valoración principal microvasculares (neuropatía, retinopatía), pero no los macrovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular).
En el estudio VADT (n = 1791), los pacientes con insulina no controlados o con dosis máximas de hipoglucemiantes orales, también fueron divididos para una estrategia de tratamiento intensivo versus tratamiento estándar. Se lograron promedios de A1c de 6,9% y de 8,5% para las ramas de tratamiento intensivo y estándar, respectivamente. El criterio de valoración principal fue combinación de episodios de ECV (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, revascularización, hospitalización por insuficiencia cardiaca y amputación por isquemia).
En un seguimiento de 5,6 años se observaron más muertes por ECV en el grupo de tratamiento intensivo que en el grupo estándar (38 versus 29), pero sin alcanzar diferencia significativa.
¿Cuales son las posibles explicaciones para el aumento de muertes por ECV en los participantes que recibieron un control intensivo de la glucemia en el estudio ACCORD?
Numerosos estudios post hoc fueron incapaces de encontrar causas. Se especula que los pacientes de la rama de tratamiento intensivo tuvieron mayor número de episodios de hipoglucemia y probablemente, más de una muerte atribuida a causa cardiovascular se debió en realidad a hipoglucemia, especialmente en pacientes con neuropatía autonómica cardiovascular, un importante factor de riesgo de muerte súbita. Otro factor podría ser la obesidad, pero se trata de simples hipótesis.
Por su parte, en el estudio ADVANCE no se registró un aumento de la mortalidad en los participantes de la rama de tratamiento intensivo. Comparando los pacientes del ACCORD con los del ADVANCE se observa que en éstos la diabetes fue de más corta duración y que la A1c fue disminuida en forma más gradual que en el ACCORD. Tampoco se observó un aumento significativo de peso en la rama que recibió tratamiento intensivo. Los episodios de hipoglucemia fueron menos del 3% en el el ADVANCE contra el 16% en el grupo ACCORD y 21% en el grupo VADT.
La paradoja de que la glucemia se halla estrechamente asociada con el riesgo de enfermedad cardiovascular pero que el control glucémico no evita la enfermedad cardiovascular podría ser explicada por la resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia.
Los niveles de insulina también son predictores de mayor riesgo cardiovascular en los estudios de población. La hiperinsulinemia en ayunas fue un predictor independiente de los cuadros de cardiopatía isquémica en un estudio canadiense de 2.103 hombres no diabéticos.En el modelo hemostático del San Antonio Heart Study, la evaluación de la resistencia a la insulina (basado en el producto de la insulina en ayunas con la glucemia en ayunas) fue un predictor independiente de cuadros cardiovasculares a lo largo de 8 años de seguimiento.En el Helsinki Policemen Study, los hombres no diabéticos o sin enfermedad coronaria al comenzar el estudio fueron seguidos durante 22 años. Los que en la prueba de tolerancia a la glucosa oral tenían mayores niveles de insulina en el área bajo la curva tenían tasas mayores de eventos coronarios y muerte. La correlación entre los niveles de insulina y la enfermedad cardiovascular hace pensar en la posibilidad de que el aumento de la insulina y no el de la glucosa pueda ser el responsable del mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
Sin duda, el riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta en el estado prediabético, antes del desarrollo de hiperglucemia manifiesta.
La fisiología de la insulina indica que tener una acción directa sobre la salud vascular. Además de las acciones metabólicas, como la supresión de la gluconeogénesis hepática y la estimulación de la captación de glucosa por los miocitos, investigaciones recientes han mostrado que la insulina puede tener efectos protectores, no inflamatorios, que podrían prevenirse con el fin de retardar la aterosclerosis.Por otra parte, la insulina también posee efectos mitógenos, promotores del crecimiento, sobre todo sobre las células musculares lisas de los vasos, aumentando la señalización en la vía de la proteincinasa de activación mitogénica como así promoviendo los efectos proliferativos del factor de crecimiento derivado de las plaquetas de esas células. La insulina también puede aumentar la aterosclerosis incrementando la expresión y la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno 1, disminuyendo la capacidad fibrinolítica. Si los niveles de insulina son tóxicos para el sistema cardiovascular, entonces los tratamientos diseñados para reducir más la insulinemia que la glucemia podrian ir acompañados por un riesgo reducido de cuadros cardiovasculares en los diabéticos tipo 2.Trabajos clínicos recientes que tuvieron como primer punto final la reducción de la enfermedad cardiovascular utilizaron una mezcla de terapias antidiabéticas, algunas que aumentan la insulinemia y otras que la disminuyen. Debido en parte a que para mantener el control glucémico se requiere un tratamiento intensivo con varios fármacos y en parte a que los autores asumieron que esos fármacos son equivalentes, los investigadores evitaron usar procesos de multigrupo en los que podrían haber comparado a un agente o estrategia con otro agente o estrategia de tratamiento intensivo.Cualquier esfuerzo para identificar un agente que pudiese ser responsable del aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en estos estudios clínicos aleatorizados se convierte en un análisis de observación complejo.
La evidencia surgida de algunos trabajos clínicos previos avala la idea de que los tratamientos para disminuir los niveles de insulina pueden ser efectivos para prevenir la enfermedad cardiovascular.
En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), en el cual se usaron sulfonilureas, insulina y metformina, esta última fue el único fármaco que se asoció con una reducción de los cuadros macrovasculares.
Los posibles mecanismos relacinados al beneficio macrovascular del tratamiento con insulina son no ganacia de peso, no hay deterioro del perfil lipídico, mejoramiento del estado procoagulante (PAI-1), y reducción de los niveles plasmáticos de insulina.
Conclusión:
Reducir la glucemia progresivamente y con seguridad disminuye las complicaciones graves de la diabetes y hay que tener en cuenta en el diseño del tramiento el nivel de insulina plasmática y los medicamentos que se utilizan para este efecto. Queda mucho por conocer de o de la combinación de medicamentos ideales, pero pareciera que como no lo indican las guías del tratamiento de la DM-2 la metformina parece ser el medicamento que mejor se posiciona para lograr el contro de la glicemia, la insulinemia y las complicaciones macrovasculares.
Bibliografía:
1.- UKPDS Study Group. Lancet 1998;352:854-865
2.- Kothari V, Stevens RJ, Adler AL, et al.: Risk of stroke in type 2 diabetes estimated by the UK Prospective Diabetes Study Engine. Prospective Diabestes Study Group UKPDS 60. Stroke 2002, 33:1776-1781
3.- Skyler JS, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Circulation, Dec 2008;doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.191305.
4.- Intramed.net/home.htm