Como consecuencia de la
situación socioeconómica de nuestras poblaciones y del aumento de la obesidad y
los malos hábitos dietéticos, la epidemia de DM2 se ha incrementado de una
manera incontrolable y por ello hemos considerado muy importante hacer énfasis
que en el tratamiento de la DM, enfermedad que por otro lado se acompaña de
Hipertensión arterial y dislipidemia y en algunos casos de síndrome coronario
agudo, tenemos que optimizar los recursos y por ello es muy importante seguir
el tratamiento por etapas, tomando en cuenta el FACTOR ECONÓMICO, YA QUE LOS
NUEVOS TRATAMIENTO AÚN SIENDO EFECTIVOS SON DE MUY ALTO COSTO PARA EL PROMEDIO
DE NUESTA POBLACIÓN, siendo el primer paso la modificación de hábitos
dietéticos más metformina, luego el segundo paso, metformina más sulfonilurea y
si el paciente no se controla, agregar insulina de larga acción y por último
insulina de corta acción. En esta línea de pensamiento he hecho una revisión de
los efectos extrapancreáticos de la glimepirida.
Efectos extrapancreáticos de la
Glimepirida
Dr. Sergio Castañeda Cerezo,
F.A.C.P.Medicina Interna
Gerontología Sanitaria Aplicada
Gerencia en salud para personas mayores
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Es
una insulinosensibilizadora, incrementando la respuesta a la insulina en el
hígado y el músculo. En el músculo,
incrementa la expresión de GLUT4 (El
tipo GLUT-4
esta distribuido
en los tejidos
insulinosensibles cuya expresión
es dependiente de la concentración de insulina) e incrementa la utilización de
glucosa. En el hígado incrementa la
sensibilidad a la insulina y el depósito de glicógeno. Mori RCT,
et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 593-602.
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Aumenta
la concentración plasmática de adiponectina y mejora la concentración de
glicemia. Tsunekawa T, et al. Diabetes Care
2003:26(2):285-289
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La
adiponectina se caracteriza por
poseer efectos biológicos que se podrían llamar “protectores” o
“antiaterogénicos” :
o Reduce la producción hepática de
glucosa
o Estimula la beta-oxidación de
ácidos grasos en hígado
o Inhibe la adhesión de monocitos
al endotelio vascular
o Inhibe la expresión de
receptores basurero (“scavenger”) de LDL en los macrófagos
o Inhibe la proliferación y
migración de células musculares lisas en la pared arterial.
o
Incrementa
la fosforilación del receptor de insulina, y por ende todos los demás
efectosinsulínicos . T sao TS,
Lodish HF, Fruebis J. ACRP30, a new
hormone controlling fat and glucose metabolism. Eur J Pharmacol
2002;440:213-221. Diez JJ, Iglesias P. The
role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur J
Endocrinol 2003;148:293-300
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Mejora
los parámetros metabólicos y el riesgo cardiovascular en pacientes
recientemente diagnósticados de DM2. Además de reducciones de GPA, GPP y A1c también disminuyeron, CT, LDL-Col y
PAI-1 e incrementaron el HDL y el
t-PA. Xu. 2010. Diab Res Clin
Pract 88: 71-75
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Disminuyó
la Lp (a), el PAI-1 y la homocisteína. De Rosa, el al. Comparation between repaglinide and
glimepiride in patients with diabetes mellitus. A one year, randomized, double blind
assesmente of metabolic parameter and cardiovascular risk factors. Clinical therapeutics 2003, 25 (2): 472-484.
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Induce
la producción de oxido nítrico en células endoteliales de arterias coronarias
humanas vía P-13 Kinasa AKt dependiente.
Hiroto U, et al. Atherosclerosis 183 (2005) 35-39. Muniyappa, R. et al. Endocr Rev 2007;28:463-491
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Glimepirida ha logrado una mayor reducción de
glucosa en plasma con menos producción de insulina frente a otras sulfonilureas. Lo que implica un efecto sensibilizador de
insulina de glimepirida. Muller
G et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S115-37
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Glimepiride
puede actuar como agonista para PPAR, cuya potencia fue 16–25% de pioglitazone. En general, los PPAR alfa intervienen en la regulación de genes
que influyen en la recaptación y oxidación de los ácidos grados, los beta/delta
en los que controlan el metabolismo de ácidos grasos, el rol de los macrófagos
en el metabolismo lipídico y la inflamación, y, los gamma en la recaptación y
almacenamiento de los ácidos grasos, en la homeostasis de la glucosa, en la
función del endotelio vascular y en la inflamación. Sulfonylurea Agents Exhibit Peroxisome Proliferator-activated Receptor Agonistic Activity (Receptores activadores de la
proliferación de peroxisomas). The Journal of Biological Chemistry. Vol. 280, No. 25, Issue of June 24,
pp. 23653–23659, 2005
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Algunos
mecanismos que sustentan al efecto terapéutico de los agonistas de los PPAR son:
la estimulación de la diferenciación de los adipocitos , la recaptación y
almacenamiento de ácidos grasos libres en el tejido celular subcutáneo y en los
depósitos viscerales de grasala translocación a la membrana celular de los
transportadores de glucosa GLUT 1 y GLUT 4 a nivel hepático y de músculo
esquelético, el aumento en la expresión de adiponectina y la disminución del
Factor de Necrosis Tumoral alfa. Staels B, Fruchart J. Therapeutic Roles of
Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonists. Diabetes. 2005; 54: 2460 -
70. Guan Y.
Peroxisome Proliferator Activated Receptor Family and its Relationship to Renal
Complications of the Metabolic Syndrome. Journal of American Society of
Nephrology. 2004; 15(11): 2801 – 15.
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La
glimepiride interviene en el preacondicionamiento isquémico y este es un poderoso mecanismo endógeno por el cual se
autoprotege el corazón de lesiones isquémicas letales. Ocurre cuando los canales de KATP
cardíacos se abren automáticamente durante breves episodios de isquemia
miocárdica leve. Las drogas que inhiben
la apertura de los canales KATP cardíacos puede ser dañina para el
miocardio isquémico por supresión de los
componentes dependientes del canal KATP
de la respuesta de precondicionamiento isquémico. Brady et al. J Am Coll Cardiol
1998;31(5):950. Las sulfonilureas no selectivas tienen acción
opuesta al preacondicionamiento isquémico , favoreciendo la despolarización del
miocardio isquémico con el consiguiente aumento del riesgo de arritmias, sin
embargo, aun, hoy en día existe controversia sobre el aumento de mortalidad
cardiovascular en pacientes tratados con sulfonilureas, encontrándose
resultados contradictorios en algunos de los estudios realizados al
respecto. Tres subtipos de SURs han
sido reconocidos hasta la fecha, el tipo pancreático SUR1 cuya inhibición
facilita la secreción de insulina. El tipo cardiaco SUR2A quien provee
protección miocárdica durante la isquemia, y el SUR2B del músculo liso vascular
quien juega un rol en la tonicidad vascular.
También, se han llamado receptores de alta y de baja afinidad,
encontrándose los primeros en las membranas de las células beta del páncreas y
los segundos en tejido cardiaco, nervioso y muscular.
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En contraste a Glibenclamida, Glimepirida no bloquea
el efecto cardioprotector benéfico del precondicionamiento isquémico. Klepzig et
al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning. A double-blind, placebo-controlled evaluation
of glimepiride and Glibenclamide. Eur
Heart J 1999;20:439-446.
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La glimepirida no
tiene efectos en los canales de K+ dependientes de ATP en el músculo cardíaco
humano, y así evita las complicaciones cardiovasculares derivadas del desbalance iónico, como disrritmías o disminución
del flujo coronario (Bjillstra. PJ, Lutterman J A, Smits P
et. al. Interaction of sulphonylurea derivatives with vascular ATP-sensitive
potassium channels in humans. Diabetologia 1996; 39:1083-90.) que fueron consideradas causas potenciales de la
mayor morbi -mortalidad asociada al uso de sulfonilúreas orales en el Programa
del Grupo Universitario de Diabetes (UGDP). Dr. Fausto Garmendia Lorena y
el Grupo de Estudio de Glimepirida de los Países del Pacto Andino. Experiencia
clínica prospectiva latinoamericana con glimepirida en pacientes con diabetes
Mellitus tipo 2. DIAGNOSTICO. Vol.38-No. 4- Julio-Agosto-1999
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Comparado con la Glibenclamida, Glimepirida
se disocia delreceptor 8-9 veces más rápido. Este mecanismo contínuo de
asociación-disociación (On-off) podría explicar la lenta liberación de insulina
y consecuentemente, la baja incidencia de eventos hipoglicémicos observados en
estudios clínicos. Mueller et al. , 1994 Biochim Biophys
Acta, 1191: 267-277
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En estudios clínicos, la
glimepirida se asocia
generalmente con un menor riesgo de
hipoglucemia y un menor aumento
de peso en comparación con otras
sulfonilureas. El uso glimepirida
puede ser más seguro en pacientes
con enfermedad cardiovascular debido a
su falta de efectos perjudiciales sobre el precondicionamiento
isquémico. Es eficaz en la
reducción de la glucosa plasmática
en ayunas, glucosa posprandial, y
los niveles de hemoglobina glucosilada y es una opción de
tratamiento útil y rentable para la gestión de la diabetes tipo 2. Basit A, et al.
Glimepiride: evidence-based facts, trends, and observations. Vasc Health Risk Manag. 2012; 8: 463–472. Published online 2012 August
15. doi: 10.2147/HIV.S33194.
Schade DS et al. J Clin Pharmacol 1998;38:636.
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La glimepiride tiene significativamente menor
incidencia de hipoglicemia que glibenclamida
(0.86 vs 5.6/1000 person-years). Holstein et al. Diabetologia
2000;43:A40. Las razones de las diferencias observadas
en la tasa de hipoglucemia en este estudio son probablemente multifactoriales. Se cree estar relacionado con las diferencias en la unión
al receptor entre los dos medicamentos. La
glimepirida tiene una afinidad de
unión considerablemente inferior
a la del receptor de células b y un mayor tipo de cambio, la asociación con
su receptor (65 kDa
de proteínas en el receptor de sulfonilurea
de páncreas en la membrana celular)
de 2 a 3 veces más rápido que la gliburida (que se une a 140 kDa proteína)
y de disociación de
aproximadamente 8 a 9 veces más
rápido que la glibenclamida. Además, glibenclamida se acumula después de uso a largo plazo. En conjunto, estos factores pueden llevar a un alto riesgo de
hipoglucemia severa.
Por otra parte, para el mismo efecto de disminución de glucosa en sangre, glimepirida estimula la secreción de cantidades más pequeñas de insulina, que los glibenclamida, tanto cuando el ayuno y después de la ingestión. Esta capacidad para suprimir la producción endógena de insulina entre las comidas (y durante el ejercicio) es claramente diferente de glibenclamida y, presumiblemente, disminuye el riesgo de hipoglucemia.
Por otra parte, para el mismo efecto de disminución de glucosa en sangre, glimepirida estimula la secreción de cantidades más pequeñas de insulina, que los glibenclamida, tanto cuando el ayuno y después de la ingestión. Esta capacidad para suprimir la producción endógena de insulina entre las comidas (y durante el ejercicio) es claramente diferente de glibenclamida y, presumiblemente, disminuye el riesgo de hipoglucemia.
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Las sulfonilureas en general
acostumbran promover aumento de peso en el paciente durante el tratamiento.
Estudios recientes han demostrado que la glimepirida, diferentemente de las
demás SU’s tiene un efecto neutro sobre el peso, presentando el mismo, en
algunos casos, un efecto reductor clínicamente significativo sobre el peso
corporal. Lechleitner M et
al. Improvement of glycemic control and weightgain in patients with type 2 DM
during long-term treatment with glimepiride. Acta Med Austriaca 1999; 26 (suppl
50): 16. 20.
