Algunas consideraciones de los efectos extrapancreáticos de la glimepirida
La glimepirida se considera una SU (sulfonilurea) de última
generación. La glimepirida bloquea los canales de potasio
dependientes de ATP que hay en las membranas de las células plasmáticas,
mecanismo a través del cual provocan despolarización, entrada de calcio y
liberación de insulina. Contreras F, Romero B, Suarez N, et al. Receptores Sur y Sulfonilureas
en el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2. AVFT. [online]. jul. 2002,
vol.21, no.2 [citado 08 Octubre 2009], p.148-155.
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Es una insulinosensibilizadora, incrementando la
respuesta a la insulina en el hígado y el músculo. En el músculo, incrementa la expresión de
GLUT4 (El tipo GLUT-4 está
distribuido en los
tejidos insulinosensibles cuya expresión es dependiente de la
concentración de insulina) e incrementa la utilización de glucosa. En el hígado incrementa la sensibilidad a la
insulina y el depósito de glicógeno. Mori RCT, et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 10, 2008, 593-602.
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Aumenta la concentración plasmática de
adiponectina y mejora la concentración de glicemia. Tsunekawa T, et al. Diabetes
Care 2003:26(2):285-289
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La adiponectina
se caracteriza por poseer efectos biológicos que se podrían llamar
“protectores” o “antiaterogénicos” :
o
Reduce la producción hepática de glucosa
o
Estimula la beta-oxidación de ácidos grasos en
hígado
o
Inhibe la adhesión de monocitos al endotelio
vascular
o
Inhibe la expresión de receptores basurero
(“scavenger”) de LDL en los macrófagos
o
Inhibe la proliferación y migración de células
musculares lisas en la pared arterial.
o
Incrementa la fosforilación del receptor de
insulina, y por ende todos los demás efectosinsulínicos . T sao TS, Lodish HF, Fruebis J. ACRP30, a new hormone controlling fat and
glucose metabolism. Eur J Pharmacol 2002;440:213-221. Diez JJ, Iglesias P. The role of the novel
adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol
2003;148:293-300
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Mejora los parámetros metabólicos y el riesgo
cardiovascular en pacientes recientemente diagnósticados de DM2. Además de
reducciones de GPA, GPP y A1c también
disminuyeron, CT, LDL-Col y PAI-1 e incrementaron el HDL y el t-PA.
Xu. 2010. Diab Res Clin Pract 88: 71-75
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Disminuyó la Lp (a), el PAI-1 y la homocisteína. De Rosa, el al. Comparation between repaglinide and glimepiride in
patients with diabetes mellitus. A one
year, randomized, double blind assesmente of metabolic parameter and
cardiovascular risk factors. Clinical
therapeutics 2003, 25 (2): 472-484.
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Induce la producción de oxido nítrico en células
endoteliales de arterias coronarias humanas vía P-13 Kinasa AKt dependiente. Hiroto U, et al. Atherosclerosis 183
(2005) 35-39. Muniyappa, R. et al.
Endocr Rev 2007;28:463-491
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Glimepirida
ha logrado una mayor reducción de glucosa en plasma con menos producción de
insulina frente a otras sulfonilureas. Lo
que implica un efecto sensibilizador de insulina de glimepirida. Muller G et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S115-37
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Glimepiride puede actuar como agonista para
PPAR, cuya potencia fue 16–25% de pioglitazone. En general, los PPAR alfa intervienen
en la regulación de genes que influyen en la recaptación y oxidación de los
ácidos grados, los beta/delta en los que controlan el metabolismo de ácidos
grasos, el rol de los macrófagos en el metabolismo lipídico y la inflamación,
y, los gamma en la recaptación y almacenamiento de los ácidos grasos, en la
homeostasis de la glucosa, en la función del endotelio vascular y en la
inflamación. Sulfonylurea
Agents Exhibit Peroxisome Proliferator-activated Receptor
Agonistic Activity (Receptores activadores de la proliferación de
peroxisomas). The Journal of Biological Chemistry. Vol. 280,
No. 25, Issue of June 24, pp. 23653–23659, 2005
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Algunos mecanismos que sustentan al efecto
terapéutico de los agonistas de los PPAR son: la estimulación de la
diferenciación de los adipocitos , la recaptación y almacenamiento de ácidos
grasos libres en el tejido celular subcutáneo y en los depósitos viscerales de
grasala translocación a la membrana celular de los transportadores de glucosa
GLUT 1 y GLUT 4 a nivel hepático y de músculo esquelético, el aumento en la
expresión de adiponectina y la disminución del Factor de Necrosis Tumoral alfa. Staels B, Fruchart J. Therapeutic Roles of
Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonists. Diabetes. 2005; 54: 2460 -
70. Guan Y. Peroxisome Proliferator Activated
Receptor Family and its Relationship to Renal Complications of the Metabolic
Syndrome. Journal of American Society of Nephrology. 2004; 15(11): 2801 – 15.
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La glimepiride interviene en el preacondicionamiento isquémico y este es un poderoso
mecanismo endógeno por el cual se autoprotege el corazón de lesiones isquémicas
letales. Ocurre cuando los canales de KATP
cardíacos se abren automáticamente durante breves episodios de isquemia
miocárdica leve. Las drogas que inhiben
la apertura de los canales KATP cardíacos puede ser dañina para el
miocardio isquémico por supresión de los
componentes dependientes del canal KATP
de la respuesta de precondicionamiento isquémico. Brady et al. J Am Coll
Cardiol 1998;31(5):950. Las
sulfonilureas no selectivas tienen acción opuesta al preacondicionamiento
isquémico , favoreciendo la despolarización del miocardio isquémico con el
consiguiente aumento del riesgo de arritmias, sin embargo, aun, hoy en día
existe controversia sobre el aumento de mortalidad cardiovascular en pacientes
tratados con sulfonilureas, encontrándose resultados contradictorios en algunos
de los estudios realizados al respecto.
Tres subtipos de SURs han sido reconocidos hasta la fecha, el tipo
pancreático SUR1 cuya inhibición facilita la secreción de insulina. El tipo
cardiaco SUR2A quien provee protección miocárdica durante la isquemia, y el
SUR2B del músculo liso vascular quien juega un rol en la tonicidad
vascular. También, se han llamado
receptores de alta y de baja afinidad, encontrándose los primeros en las
membranas de las células beta del páncreas y los segundos en tejido cardiaco,
nervioso y muscular.
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En
contraste a Glibenclamida, Glimepirida no bloquea el efecto cardioprotector
benéfico del precondicionamiento isquémico.
Klepzig et
al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning. A double-blind, placebo-controlled evaluation
of glimepiride and Glibenclamide. Eur
Heart J 1999;20:439-446.
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La glimepirida no tiene efectos en los canales de K+
dependientes de ATP en el músculo cardíaco humano, y así evita las
complicaciones cardiovasculares derivadas
del desbalance iónico, como disrritmías o disminución del flujo
coronario (Bjillstra. PJ, Lutterman J A, Smits P et. al. Interaction
of sulphonylurea derivatives with vascular ATP-sensitive potassium channels in
humans. Diabetologia 1996; 39:1083-90.) que fueron consideradas causas potenciales de la
mayor morbi -mortalidad asociada al uso de sulfonilúreas orales en el Programa
del Grupo Universitario de Diabetes (UGDP). Dr. Fausto Garmendia Lorena y
el Grupo de Estudio de Glimepirida de los Países del Pacto Andino. Experiencia
clínica prospectiva latinoamericana con glimepirida en pacientes con diabetes
Mellitus tipo 2. DIAGNOSTICO. Vol.38-No. 4- Julio-Agosto-1999
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Comparado
con la Glibenclamida, Glimepirida se disocia del receptor 8-9 veces más
rápido. Este mecanismo contínuo de
asociación-disociación (On-off) podría explicar la lenta liberación de insulina
y consecuentemente, la baja incidencia de eventos hipoglicémicos observados en
estudios clínicos. Mueller
et al. , 1994 Biochim Biophys Acta, 1191: 267-277
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En
estudios clínicos, la glimepirida se asocia generalmente con
un menor riesgo de hipoglucemia y
un menor aumento de peso en comparación
con otras sulfonilureas. El uso
glimepirida puede ser más seguro en pacientes con enfermedad cardiovascular
debido a su falta de efectos perjudiciales sobre el precondicionamiento isquémico. Es eficaz
en la reducción de la glucosa plasmática en ayunas, glucosa posprandial,
y los niveles de hemoglobina glucosilada
y es una opción
de tratamiento útil y rentable
para la gestión de la diabetes tipo
2. Basit A, et al. Glimepiride: evidence-based facts,
trends, and observations. Vasc Health Risk Manag. 2012; 8: 463–472. Published online 2012 August
15. doi: 10.2147/HIV.S33194. Schade DS et al. J
Clin Pharmacol 1998;38:636.
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La glimepiride tiene
significativamente menor incidencia de hipoglicemia que glibenclamida (0.86 vs 5.6/1000 person-years). Holstein
et al. Diabetologia 2000;43:A40. Las razones de las diferencias observadas
en la tasa de hipoglucemia en este estudio son probablemente multifactoriales. Se cree estar relacionado con las diferencias en la unión
al receptor entre los dos medicamentos. La
glimepirida tiene una afinidad de
unión considerablemente inferior
a la del receptor de células b y un
mayor tipo de cambio, la asociación con
su receptor (65 kDa
de proteínas en el receptor de sulfonilurea
de páncreas en la membrana celular)
de 2 a 3 veces más rápido que la gliburida (que se une a 140 kDa proteína)
y de disociación de
aproximadamente 8 a 9 veces más
rápido que la glibenclamida. Además, glibenclamida se acumula después de uso a largo plazo. En conjunto, estos factores pueden llevar a un alto riesgo de
hipoglucemia severa.
Por otra parte, para el mismo efecto de disminución de glucosa en sangre, glimepirida estimula la secreción de cantidades más pequeñas de insulina, que los glibenclamida, tanto cuando el ayuno y después de la ingestión. Esta capacidad para suprimir la producción endógena de insulina entre las comidas (y durante el ejercicio) es claramente diferente de glibenclamida y, presumiblemente, disminuye el riesgo de hipoglucemia.
Por otra parte, para el mismo efecto de disminución de glucosa en sangre, glimepirida estimula la secreción de cantidades más pequeñas de insulina, que los glibenclamida, tanto cuando el ayuno y después de la ingestión. Esta capacidad para suprimir la producción endógena de insulina entre las comidas (y durante el ejercicio) es claramente diferente de glibenclamida y, presumiblemente, disminuye el riesgo de hipoglucemia.
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Las sulfonilureas en general acostumbran promover aumento de peso en el
paciente durante el tratamiento. Estudios recientes han demostrado que la
glimepirida, diferentemente de las demás SU’s tiene un efecto neutro sobre el
peso, presentando el mismo, en algunos casos, un efecto reductor clínicamente
significativo sobre el peso corporal.
Lechleitner M et al.
Improvement of glycemic control and weightgain in patients with type 2 DM
during long-term treatment with glimepiride. Acta Med Austriaca 1999; 26 (suppl
50): 16. 20
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